Contexte
Le fuseau mitotique est essentiel pour séparer correctement les chromatides sœurs, maintenir la ploïdie dans les cellules filles et assurer des divisions fidèles face à des perturbations extrinsèques (températures, nutriments, oxygène) ou intrinsèques (mutation, aneuploïdie, polyploïdie). Nous avons récemment découvert que le fuseau est une structure dominée par la viscosité, ne se trouvant ni à l’équilibre thermodynamique ni dans un état stable. La physique statistique suggère qu’il en découle une grande adaptabilité qui expliquerait le taux très bas d’erreurs de partitionnement des chromosomes, au-delà du seul point de contrôle d’assemblage du fuseau. Sur le plan sociétal, nos résultats offriront une approche pour cibler la mécanique du fuseau afin de diminuer la robustesse de la mitose. En effet, le nombre aberrant de chromosomes, caractéristique des cellules cancéreuses, requiert cette robustesse pour achever leurs divisions. Lors d’une chimiothérapie, un ciblage des mécanismes correspondants n’affecterait que faiblement les cellules saines (dans un environnement satisfaisant), mais pénaliserait sévèrement les cellules cancéreuses, permettant une haute sélectivité.
Hypothèse et objectifs
Nous proposons de récapituler la mécanique du fuseau durant la métaphase et l’anaphase par un modèle continu dominé par la viscosité, pour expliquer l’adaptabilité du fuseau et le très faible taux d’erreurs. Nous réaliserons ce projet en trois étapes : (1) Un premier modèle, discret a été obtenu dans l’équipe CeDRE par Benjamin Mercat (Mercat, thèse 2016; Mercat et al., en prép.) et dans ce cadre, l’analyse de la position des pôles du fuseau a montré que son comportement était essentiellement visqueux. Nous utiliserons cette méthode pour identifier les gènes importants pour maintenir ces propriétés mécaniques parmi les gènes connus pour jouer un rôle dans le fuseau. En parallèle, et avec l’appui d’un étudiant en master de mécanique (stage), nous proposerons un modèle continu (de poutre) du fuseau sous forme d’une structure dominée par la viscosité, supplantant l’actuel modèle discret. (2) Nous analyserons alors les films précédemment obtenus dans le cadre de ce modèle continu, en particulier en effectuant le suivi non seulement des pôles du fuseau, mais aussi des kinétochores pour être sensible à la flexion du fuseau. (3) Enfin, pour tester notre hypothèse que le fuseau, en tant que structure visqueuse, facilite la correction des défauts d’attachement des chromosomes, nous modifierons les propriétés mécaniques en ciblant des gènes impliqués (cf. 1), dans un contexte d’induction de défauts d’attachement des chromosomes et observerons leur possible résolution.